Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем по имени Карл «CJ» Джонсон (англ. Carl Johnson), афро-американцем в возрасте около 25 лет. CJ вернулся в Лос-Сантос (англ. Los Santos) после пяти лет жизни в Либерти-Сити (англ. Liberty City). Карл уехал из Лос-Сантоса из-за смерти младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон (кличка «Sweet» или «Свит»). В город он приехал на похороны убитой матери. Дома CJ обнаружил, что и в семье, и в его старой банде, «Grove Street Families» (названной так по исконной территории, улице Грув в районе Гэнтон, реальный прототип — банда 18th Street Gang, образовавшаяся в 1959 году в Лос-Анжелесе в районе Клэнтон) царит полный разлад, и был вынужден остаться. Далее он переживает падение и воскрешение банды, буквально в одиночку вытаскивая её из той ямы, в которую она угодила.