Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем по имени Карл «CJ» Джонсон (англ. Carl Johnson), афро-американцем в возрасте около 25 лет. CJ вернулся в Лос-Сантос (англ. Los Santos) после пяти лет жизни в Либерти-Сити (англ. Liberty City). Карл уехал из Лос-Сантоса из-за смерти младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон (кличка «Sweet» или «Свит»). В город он приехал на похороны убитой матери.
